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IPEM冻干专题课()拉开序幕


2017年6月26日,IPEM冻干专题课(班)在缅甸赌场举办,全球享有盛名的制药冻干领域权威Pikal教授就冻干领域如何有效使用PAT技术、受控冷冻成核技术,及如何快速、可控的开展冻干工艺放大和验证进行1天的培训、研讨和交流。

在Pikal教授看来,一个未经过优化的冻干循环可能需要几天甚至几周,费时费能,而经过优化后会通过更短的冻干循环提高产量,工厂将使用更少的冻干机,但不能忽略药品稳定性这个重要因素。在未受控成核冻干工艺条件下冰晶成核温度变异将带来冰晶尺寸(冰表面积)变异,引发一次、二次干燥时间内批间及批内变化和蛋白质聚集中的批间和批内变异(与冰的相互作用),艺放大过程中产品的稳定性问题也多来自于实验室和商业化生产中冰核不同。

减少“过冷”可提高工艺放大过程中产品稳定性,即通过形成大冰晶使冰的表面积最小化。不同冷冻方法(例如,液氮冷冻,将西林瓶装载至预冷板层上,或在板层上倾斜冷却)分别具有不同的过冷效果。预冷板层法会在西林瓶之间的过冷中产生巨大异质性,冷却速度通常需限制在小于2℃/min,但过冷度不太可能在如此小的范围内变化,因此通过改变冻干机的冷却速度来操纵过冷不切实际。虽然缓慢冷却(0.5℃/min)的过冷效果比预冷板层法更好,但仍有可能增加易于相分离系统中的蛋白质损伤及与稳定剂分离,同时也可延长蛋白质在加速生物分子降解反应的浓缩流体状态下的存在时间。

Pikal教授的研究成果是通过加压和减压技术,均匀、瞬时诱导在冻干机内成核:先装载托盘并密封冻干机,然后使用惰性气体加压,将板层和托盘降温至目标成核温度,减压以诱导成核,降低板层温度以完成冷冻。这项技术的优势在于冻干机可以在具备或不具备成核控制的情况下运行,且药物制剂没有污染物或变化。

Pikal教授带来了可调谐二极管激光吸收光谱(TDLAS)过程分析技术在实时在线监控冻干机的水汽密度、气体流速和质量通量测定的应用,这项技术可用于测量“平均”产品温度(但前提是需要准确的Kv值)及通过测定H2O 浓度来确定冻干终点。课程最后,他分享了QbD理念在冻干工艺中的运用及新的工艺验证指南的部分要求。

6月27日,Pikal教授将前往北京,与药业和监管机构人员进行为期4天更加深入的交流。